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Erythropoetin (als Laborwert)

Univ.Prof.Dr.med. Wolfgang Hübl
Zusammenfassung - Name - Allgemeine Info - Abklärung einer Erythrozytose - Referenzbereiche/"Normalwerte" - Erhöhungen des Erythropoetins - Verminderungen des Erythropoetins - Präanalytik / Haltbarkeit der Proben / Störungen der Analytik - Literaturliste

ZUSAMMEN-
FASSUNG:

Erythropoetin ist ein in der Niere produziertes Hormon. Es reguliert die Bildung der roten Blutkörperchen im Knochenmark. Man misst es im Blut, um die Ursache von Vermehrungen der roten Blutkörperchen (Erythrozytosen, Polyzythämien, Polyglobulien) zu finden. Auch bei der Abklärung einer Anämie (Blutarmut) kann der Erythropoetinspiegel helfen. Manchmal misst man es auch auch um zu prüfen, ob die Gabe eines synthetischen Erythropoetins Sinn machen würde.

Der "richtige" Erythropoetinspiegel hängt ganz davon ab, wie viele rote Blutkörperchen wir haben: Haben wir zu wenig, sollte er sehr hoch sein (z.B. 1000 mU/ml), haben wir genug, sollte er recht niedrig sein (ca. 5 bis 30 mU/ml).

Die höchsten Werte findet man bei Blutarmut (bis über 10000 mU/ml), geringere Erhöhungen bei Lungenkrankheiten, Herzkrankheiten, Hohlräumen (Zysten) in der Niere und Störungen der Nierendurchblutung. Auch Tumoren können Erythropoetinerhöhungen verursachen. Daneben gibt es sehr seltene Erbkrankheiten mit erhöhtem Erythropoetinspiegel.

Erniedrigte Erythropoetinspiegel (unter 5 mU/ml) gibt es vor allem bei der Polyzythämia Vera, einer malignen Blutkrankheit mit Vermehrung der roten Blutkörperchen. Und bei sehr seltenen erblichen Veränderungen des Erythropoetin-Rezeptors (mit denen man sogar Olympiasieger werden kann).
Zu niedrige Erythropoetinspiegel (zwar nicht unter 5 mU/ml aber zu niedrig für die vorhandene Blutarmut) findet man v.a. bei Schädigungen der Niere und chronischen Entzündungen sowie bei einer Reihe anderer Krankheiten.

NAME:
Erythropoetin könnte man mit "Rot-Macher" übersetzen.
"Erythros" (ἐρυθρός) heißt im griechischen "rot" und "poiēsis" (ποίησις)  heißt "Tätigkeit, die etwas hervorbringt", das "Machen". Da man in den 1950ern erkannte, dass es einen Stoff geben muss, der die Bildung der roten Blutkörperchen fördert, hat man ihn Erythropoetin genannt. Die englische Schreibweise Erythropoietin ist noch enger am Griechischen.
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ALLGEMEINE INFO:
Zur Auswahl auf den Text klicken Was ist Erythropoetin?
Zur Auswahl auf den Text klicken Warum misst man Erythropoetin im Blut?
Zur Auswahl auf den Text klicken Wie misst man Erythropoetin im Blut?
Zur Auswahl auf den Text klicken Wie wird die Bildung von Erythropoetin reguliert und wie schnell geht das?
Zur Auswahl auf den Text klicken Wie reguliert Erythropoetin die Blutbildung?
Zur Auswahl auf den Text klicken Abklärung einer Erythrozytose / Polyzythämie
Zur Auswahl auf den Text klicken Erythropoetin bei der Abklärung einer Anämie (Blutarmut)
Zur Auswahl auf den Text klicken Wie wurde Erythropoetin entdeckt?

Was ist Erythropoetin?


Erythropoetin ist ein in der Niere gebildetes Hormon, das die Bildung der roten Blutkörperchen reguliert.
Funktionell betrachtet ist Erythropoetin ein Hormon, ein Botenstoff, der vor allem in der Niere produziert wird und der im Knochenmark die Bildung der roten Blutkörperchen fördert.
Normalerweise gehen pro Tag ca. 1% unserer roten Blutkörperchen zugrunde und müssen daher auch wieder täglich neugebildet werden (1% klingt nicht viel, das ist aber eine Zahl von ca. 300 Milliarden roter Blutkörperchen pro Tag). Mit Hilfe des Erythropoetins wird das ganze im Gleichgewicht gehalten. 
Biochemisch gesehen ist Erythropoetin ein Glykoprotein. D.h. es ist ein Eiweißstoff, genauer eine Kette aus 165 Aminosäuren, an der an verschiedenen Stellen kleinere Ketten aus Zuckermolekülen hängen.

Warum misst man Erythropoetin im Blut?

  • Abklärung der Ursache einer Polyzythämie (zu viele rote Blutkörperchen im Blut)
  • Abklärung der Ursache einer Anämie (Blutarmut)
  • Um zu prüfen, ob bei Anämie eine Therapie mit Erythropoetin sinnvoll sein könnte (wenn der Spiegel ohnehin hoch ist, wird es wenig Sinn machen, es zu verabreichen).
  • als Tumormarker wurde es fallweise versucht, hat sich aber nicht durchgesetzt
  • eine kuriose Anwendung hat man in der Gerichtsmedizin in China versucht: da das Erythropoetin sehr rasch nach einem Blutverlust ansteigt, aber nur so lange man noch lebt, hat man versucht, aus dem Erythropoetinspiegel im Leichenblut zu klären, wie lange der Verletzte nach der Verletzung noch gelebt hat. Es wurde gezeigt, dass nach starken Blutungen ein Erythropoetin über 100 mU/ml für ein mindestens 6-stündiges Überleben spricht (Quan L., Forensic Science International, 2010).

Wie misst man Erythropoetin im Blut?

Früher mit Tierversuchen, heute mit ganz einfachen sog. Immunoassays, bei denen man Antikörper gegen Erythropoetin verwendet.

Frühe Methoden

Die frühesten Tests basierten darauf, dass man Versuchstieren (Mäuse, Ratten) die Probe injizierte und nach ein paar Tagen mikroskopisch untersucht hat, wie viele junge Erythrozyten (Retikulozyten) das Tier gebildet hatte: Je höher das Erythropoetin in der Probe war, desto mehr Retikulozyten wurden vom Tier gebildet. In den späten 1950ern hat man als Maß für die Anregung der Blutbildung statt der Retikulozyten den Einbau von radioaktiv markiertem Eisen in das Hämoglobin gemessen. Das war präziser als die Retikulozytenmessung. Immer noch waren aber 5 bis 10 Versuchstiere nötig (pro Messung!) . Endlich gelang 1979 die Entwicklung eines relativ einfachen Tests ohne Versuchstiere: mit Hilfe eines gegen Erythropoetin gerichteten Antikörpers wurde ein Radio-Immuno-Assay (RIA) zusammengestellt. Heute gibt es zahlreiche einfache Immuno-Assays, die auch ohne radioaktive Substanzen auskommen.
(Fisher J.W., Experimental Biology and Medicine, 2010; Kurtz A., Nephron, 1989)   

Ein moderner Erythropoetin-Immunoassay
Als Beispiel ist nachfolgend ein sog. Sandwich-Assay, also einen Test, bei dem das Erythropoetin mit 2 Antikörpern "von zwei Seiten in die Mitte genommen wird", beschrieben. Das Gebilde ähnelt dann einem Sandwich - ein bisschen wenigstens.
Ablauf: Man gibt den ersten Antikörper zur Probe: an diesem hängt ein "Markierungsmolekül", das ist ein unter bestimmten Bedingungen aufleuchtendes Molekül. Man muss diesen ersten Antikörper im Überschuss dazu geben, damit verlässlich alle Epo-Moleküle markiert werden, selbst wenn sehr viele in der Probe sein sollten (Abbildung unten, Punkt 2).  Den überschüssigen Markierungsantikörper, der nicht an Epo gebunden ist,  muss man aber vor der eigentlichen Messung wieder los werden. Der würde ja das Ergebnis völlig verfälschen.
Dazu gibt es verschiedene Möglichkeiten. In dem angeführten Beispiel (Epo-Assay, Fa. Siemens) geht das so: an einem zweiten Epo-Antikörper, den man dazu gibt, hängt ein sehr kleines, magnetisches Teilchen. Dieser Antikörper bindet sich jetzt an alle vorhandenen Epo-Moleküle (an denen ja schon "auf der anderen Seite" der Markierungsmarker hängt)(Abbildung unten, Punkt 3). Das Sandwich ist fertig. Jetzt werden die Sandwiche durch ein Magnetfeld am Rand des Probengefäßes festgehalten (Abbildung unten, Punkt 4) und man kann den ungebundenen Markierungsantikörper wegspülen (Abbildung unten, Punkt 5 und 6).
Danach gibt man noch ein Reagenz dazu, dass den Markierungsantikörper zum Leuchten bringt (Abbildung unten, Punkt 7). Das Leuchten ist proportional zur Epo-Konzentration in der Probe. Die Messung ist fertig.    

Die verschiedenen Schritte einer Epo-Analyse (Sandwich Immunoassay)

Erythropoetin Sandwich Immunoassay Analyseschritte 1 bis 4

Erythropoetin Sandwich Immunoassay Analyseschritte 5 bis 7

Erythropoetin Sandwich Immunoassay Legende

Anmerkung: In der Realität erfolgen Schritt 2 und 3 gleichzeitig, d.h. man gibt den farbmarkierten Antikörper und den Magnetteilchen-tragenden Antikörper praktisch gleichzeitig dazu. Das ändert aber nichts am Prinzip der Analyse. Die Analyse dauert übrigens etwa 45 Minuten, Schritt 2/3 dauert 40 Minuten.


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Wie wird die Bildung von Erythropoetin reguliert und wie schnell geht das?

Bestimmte Zellen in der Niere produzieren bei Unterdurchblutung bzw. Sauerstoffmangel den sog. Hypoxie-induzierbaren Faktor. Dieser regt die Erythropoetinbildung in denselben Zellen an. Schon nach 1,5h kann man einen Erythropoetinanstieg im Blut bemerken.

Bestimmte Zellen in der Niere haben eine Art Sauerstoff-Sensor: Wenn sie zu wenig Sauerstoff bekommen, dann bilden sie vermehrt den sog. Hypoxie-induzierbaren Faktor (kurz HIF; der Name beschreibt einfach, dass die Bildung dieses Faktors durch Sauerstoffmangel [=Hypoxie] ausgelöst [induziert] wird).
Dieser Hypoxie-induzierbare Faktor wiederum löst die Bildung von Erythropoetin in diesen Zellen aus. Das Erythropoetin geht aus den Zellen ins Blut über, kommt ins Knochenmark und führt dort zu einer vermehrten Bildung roter Blutkörperchen.
Haben wir wieder genug rote Blutkörperchen, dann bekommen die Zellen in der Niere wieder genug Sauerstoff, wird die Erythropoetinproduktion wieder heruntergefahren.

Wie schnell reagiert Erythropoetin auf Sauerstoffmangel
Bei simulierten Höhenaufenthalten in der Unterdruckkammer hat man schon nach 1,5h einen Anstieg des Erythropoetins beobachtet. Den Anstieg der "neuen" roten Blutkörperchen (=Retikulozyten) kann man nach ca. 2-5 Tagen bemerken (hängt auch davon ab, wie präzise man sie misst). Das geht also alles recht schnell und das sollte es ja auch, z.B. wenn wir nach einer Blutung wieder Blut nachbilden müssen.
Auch das Absinken des Erythropoetins geht schnell: bekommt die Niere wieder genug Sauerstoff, dann sinkt das Erythropoetin im Blut wieder ab, mit einer Halbwertszeit von ca. 5-8h.

Was kann dazu führen, dass die Niere zu wenig Sauerstoff ankommt?
Dafür gibt es verschiedene Ursachen: Vielleicht weil man zu wenig Sauerstoff-Transporter, sprich zu wenig rote Blutkörperchen hat (=Blutarmut/Anämie). Oder wenn die roten Blutkörperchen in der Lunge nicht ausreichend mit Sauerstoff beladen werden (Höhenaufenthalt, Lungenkrankheiten). Oder weil nicht genug Blut durch die Nieren gepumpt wird (Herzprobleme, Nierenarterienverengung). Es gibt auch noch andere, seltenere Ursachen. Näheres im Abschnitt "Erhöhungen".

Nur wenn Sie über die Erythropoetin-Regulation Genaueres wissen wollen
Die "Sauerstoff-Sensor"-Zellen: Die "Sauerstoff-Sensor"-Zellen in der Niere sind Fibroblasten, also Bindegewebszellen. Manche glauben sie sitzen ganz eng an den Nierenkapillaren, manche glauben, sie sitzen ganz nahe an den Tubulusspithelzellen. Es könnte ja sogar beides der Fall sein.

Regulation der HIF-Bildung: Oben steht, der Hypoxie-induzierbare Faktor (HIF) wird gebildet, wenn diese Zellen Sauerstoffmangel "bemerken". Stimmt, aber in Wirklichkeit ist das ein bisschen komplizierter, es funktioniert gewissermaßen umgekehrt: In den Sauerstoff-Sensor-Zellen wird immer viel HIF produziert. Wenn aber genug Sauerstoff vorhanden ist, wird in den HIF ein Sauerstoffmolekül eingebaut, was zur Folge hat, dass dieser rasch abgebaut werden kann. Ist kein Sauerstoff für den Einbau da, wird er nicht eingebaut und der HIF kann nicht abgebaut werden. So kann er stärker wirken.

Die Stimulation der Erythropoetinbildung: Dazu setzt sich der HIF an eine bestimmte Stelle der DNA, ganz in der Nähe der Stelle, an der das Erythropoetin kodiert ist. Das löst dann das Ablesen der Erythropoetin-DNA aus und letztlich die Erythropoetin Bildung aus. Dann hat der HIF seine Aufgabe erfüllt und muss wieder abgebaut werden. Er kann nicht ewig an der DNA bleiben und die Erythropoetin-Synthese dauernd stimulieren. Dann wäre ja  keine Regulation mehr möglich.

Noch ein paar Details dazu: Für das Verständnis nicht so wichtig, aber für das Querlesen in anderen Quellen: es gibt nicht nur einen HIF, es gibt mehrere, man hat sie nummeriert (HIF-1, HIF-2, HIF-3). Der HIF-2 hat sich als der wichtigste herausgestellt.  Außerdem besteht der HIF-2 aus 2 Teilen. Die hat man HIF-2-alpha und HIF-2-beta genannt. Die oben beschriebene Regulation, mit dem Sauerstoffeinbau und dem Abbau usw. - das betrifft alles nur den HIF-2-alpha. Das ist also der entscheidende Faktor für die Regulation der Erythropoetinsynthese. HIF-2-beta gibt es immer genug in der Zelle, der spielt bei der oben geschilderten Regulation keine Rolle. Der HIF-2-beta Teil wird einfach an den HIF-2-alpha-Teil gekoppelt, bevor sich der ganze HIF-2-Komplex an die DNA-anlagert um die Erythropoetinbildung anzuregen.
Der oben geschilderte "Sauerstoff-Einbau" in den HIF-2-alpha, der dann letztlich zu dessen Abbau führt ist übrigens eine Hydroxylierung der der Aminosäure Prolin zum Hydroxy-Prolin. Das Enzym, das dabei hilft, hat man daher Prolyl-Hydroxylase genannt. Das wäre ja ein für das Verständnis unwichtiges Detail, aber man hat Medikamente entwickelt, die genau diese Reaktion der Prolyl-Hydroxylase hemmen können. Diese Medikamente führen also dazu, dass der HIF-2-alpha nicht hydoxyliert und so auch nicht abgebaut wird. Er kann so vermehrt wirken und die Erythropoetinproduktion wird gesteigert. Diese Medikamente könnte man also vielleicht einmal statt Erythropoetin verwenden. Das könnte nicht nur billiger sein, man kann sie darüber hinaus auch schlucken, während man Epo spritzen muss.


Steuerung der Erythropoetinsynthese in einer "Sauerstoff-Sensor"-Zelle der Niere

Carbohydrate-deficient Transferrine (CDT)
Der Hypoxie-induzierbare Faktor Alpha (HIF-2-alpha) wird immer produziert. Aber wenn genug Sauerstoff vorhanden ist, wird er mit Hilfe des Enzyms Prolyhydroxylase zum Hydroxy-HIF-2-alpha umgebaut. Dadurch wird er für einen Abbaukomplex* angreifbar und wird rasch beseitigt (linker Schenkel in der Abbildung). Nur wenn kein Sauerstoff da ist und er nicht zum Hydroxy-HIF-2-alpha umgebaut wird, kann er dem Abbaukomplex entkommen und sich dann gemeinsam mit dem HIF-2-beta im Zellkern an bestimmte Abschnitte der DNA binden und so das Ablesen des Erythropoetins auslösen (rechter Schenkel in der Abbildung). Damit startet die Erythropoetinsynthese.
*Anm.: ein Teil des Abbaukomplexes ist übrigens das sog. VHL-Protein, dessen Mutationen zu sehr hohen Erythropoetinspiegeln führen können.

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Wie reguliert Erythropoetin die Blutbildung im Knochenmark?

Unser Knochenmark produziert laufend eine Menge Zellen, aus denen rote Blutkörperchen werden können. Normalerweise sterben aber die meisten davon wieder ab. Erythropoetin schützt diese Zellen vor dem Absterben, wodurch in der Folge mehr rote Blutkörperchen gebildet werden.

Oben wurde nur beschrieben, wie ein Sauerstoffmangel in der Niere zur Erythropoetinbildung führt. Aber wie stimuliert Erythropoetin jetzt die Blutbildung? Dazu muss Erythropoetin einmal über das Blut ins Knochenmark transportiert werden. Dort gibt es unreife Vorstufen der roten Blutzellen, die sich eifrig teilen (=vermehren), aber dann auch in großer Zahl wieder absterben. Man könnte jetzt meinen, Erythropoetin führt dazu, dass sie sich noch eifriger teilen und dadurch mehr werden. Es ist aber gewissermaßen umgekehrt: die Hauptwirkung von Erythropoetin liegt nicht darin, dass sich die roten Vorstufen mehr teilen sondern dass weniger von Ihnen absterben. So kurbelt Erythropoetin die Blutbildung an.

Darüber weiß man schon Genaueres: wie viele andere Zellen haben auch die unreifen Vorstufen der roten Blutkörperchen an ihrer Oberfläche eine Struktur, die wie ein Schalter für ihr Absterben wirkt. Diese Struktur hat man Fas-Rezeptor genannt (wie die japanische Gruppe 1989 auf den Namen "Fas" gekommen ist, hat sie nicht erklärt; er wurde später übrigens als "CD95" kategorisiert). Wenn sich an diesen Fas-Rezeptor der richtige Partner-Faktor bindet (man nennt diesen "Fas-Ligand"), dann stirbt die Zelle ab. Das ist auch wichtig und sinnvoll, denn Zellen sollen sich ja nicht ungebremst vermehren. Das muss regulierbar sein. Wer produziert jetzt diesen Fas-Liganden, den "Fas-Aktivator", der den "Todesschalter" der unreifen Vorstufen betätigen kann? Den produzieren - auf den ersten Blick überraschend - die reiferen Vorstufen der roten Blutkörperchen. Das macht aber Sinn: gibt es viele bzw. genug reifere Vorstufen der roten Blutkörperchen, dann müssen diese den unreiferen ja das Signal geben: wir sind schon genug, ihr braucht euch nicht mehr vermehren. Das machen sie aber etwas brutaler: sie betätigen den Todesschalter der unreifen Vorstufen. Erythropoetin greift folgendermaßen in diese Regulation ein: Erythropoetin vermindert die Anzahl der Fas-Rezeptoren (der "Todesschalter") auf den unreifen Vorstufen. Damit sterben weniger ab und die Blutbildung wird gesteigert. Dies dürfte der wichtigste Mechanismus zur Steuerung der Blutbildung sein.


Regulation der Bildung der roten Blutkörperchen im Knochenmark durch Erythropoetin

1. Bei niedrigen Erythropoetinspiegeln (~normale Blutbildung)
Blutbildung im Knochenmark bei niedrigen Erythropoetinspiegeln
Die Bildung und Reifung der roten Blutkörperchen läuft größtenteils im Knochenmark ab: Unreife Vorstufen vermehren sich durch Teilung und entwickeln sich über verschiedene Zwischenstufen zu Retikulozyten. Diese gehen ins Blut und werden dort zu reifen Erythrozyten.
Bei niedrigen Erythropoetin-Spiegeln haben die unreifen Vorstufen der Erythrozyten viele "Todesrezeptoren" an ihrer Oberfläche. Sie sind daher sehr anfällig auf die von den reifen Vorstufen der Erythrozyten abgegebenen Fas-Liganden (=Fas-Aktivatoren), die sich an die Todesrezeptoren binden und diese damit aktivieren. Viele der unreifen Vorstufen gehen deswegen zugrunde. Es werden daher am Ende nicht viele roten Blutkörperchen gebildet. Dies ist ein Mechanismus, mit dem dafür gesorgt wird, dass nicht mehr rote Blutkörperchen gebildet als benötigt werden.

2. Bei hohen Erythropoetinspiegeln (gesteigerte Blutbildung bei Mehrbedarf)
Blutbildung im Knochenmark bei hohen Erythropoetinspiegeln
Hohe Erythropoetin-Spiegel führen dazu, dass die unreifen Vorstufen der Erythrozyten die "Todesrezeptoren" an ihrer Oberfläche herunter regulieren. Sie haben dann nicht mehr viele und sind daher nicht mehr anfällig auf die von den reiferen Vorstufen abgegebenen Fas-Liganden, die sich kaum mehr an Todesrezeptoren binden können. Daher überleben viele unreife Vorstufen und es können viel mehr rote Blutkörperchen gebildet werden.
Außerdem regt EPO in den reiferen Vorstufen der Erythrozyten die Bildung eines Faktors an, der auch diese vor dem Absterben schützt. Das trägt ebenfalls zu einer vermehrten Blutbildung bei hohen Erythropoetin-Spiegeln bei. Der Faktor wir übrigens BCLxL genannt.

Andere Mechanismen
Es sei hier zumindest erwähnt, dass man in den letzten Jahren neben dem Sauerstoffmangel auch ganz andere Faktoren diskutiert, die die Blutbildung regulieren könnten. Neben den lange bekannten Androgenen, die nicht nur die Erythropoetinsekretion fördern, wurde in letzter Zeit vor allem das sog. Renin-Angiotensin-System ins Spiel gebracht: Angiotensin II soll sowohl die Blutbildung selbst als auch die Erythropoetinbildung stimulieren (Kim Y.-C., Vitamins and Hormones, 2017). Über diesen Mechanismus könnte auch ein niedriger Blutdruck die Blutbildung stimulieren.
Auch Glucocorticoide haben einen stimulierenden Effekt auf die Bildung der roten Blutkörperchen (Koury M.J., Blood Reviews, 2014).

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Abklärung einer Vermehrung der Erythrozytenzahl (Erythrozytose, Polyzythämie) / Erhöhung des Hämoglobins / Erhöhung des Hämatokrits

(modifiziert nach Gordeuk V.R., Haematologica, 2005, mit Ergänzungen aus Schwotzer R., Praxis, 2013; Lee G., European Journal of Internal Medicine, 2015; Patnaik M.M., Leukemia, 2009; Kulozik A.E., Practical Algorithms in Pediatrics, 2003)

Eine Abklärung wird empfohlen, wenn der Hämatokrit länger als 2 Monate über 52% (Männer) oder über 48% (Frauen) liegt.

Abklärung / Differenzialdiagnose einer Erythrozytose

Ist auch das Hämoglobin erhöht?

Wenn nur die Erythrozyten erhöht sind und das Hämoglobin vielleicht sogar vermindert ist, dann kann eine sog. "Polyglobule Anämie" vorliegen (Erythroyzyten hoch, Hämoglobin niedrig), was bei milden Formen der Thalassämie oder bei leichteren Eisenmangelanämien vorkommen kann (typisch ist dann das MCV erniedrigt).
JA, es liegt eine Erythrozytose mit Hb-Erhöhung vor.

Liegt eine wirkliche Vermehrung der Erythrozyten / des Hämoglobins vor?

Eine Erhöhung der Erythrozyten und des Hämoglobins kann auch durch Verminderung der Blutflüssigkeit entstehen, ohne dass die Erythrozyten oder das Hämoglobin im Körper wirklich vermehrt sind. Mögliche Ursachen sind Flüssigkeitsmangel/verlust ("ausgetrockneter Patient", Verbrennungen, Darmerkrankungen, Diuretika-Einnahme), Gaisböck-Syndrom ("verdicktes Blut", vor allem bei übergewichtigen Männern mit Stress und hohem Blutdruck), Rauchen. Falls Hinweise auf eine solche Verminderung der Blutflüssigkeit bestehen, kann dies mit speziellen nuklearmedizinischen Untersuchungen nachgewiesen werden, die allerdings nur in manchen Zentren durchgeführt werden. Faustregel: Ist der Hämatokrit über 60% bei Männern oder über 56% bei Frauen, dann besteht ziemlich sicher eine wirkliche Vermehrung der Erythrozyten.
JA, es liegt eine echte Erythrozytose mit Hb-Erhöhung vor.

Wie hoch ist der Erythropoetinspiegel?

(Ohne Aderlasstherapie)
niedrig bis erniedrigt (< 5 mU/ml) normal bis erhöht (> 5 mU/ml)

Milz groß? Thrombo, Leuko erhöht? Basophile erhöht, unreife Zellen im Blut erhöht? Erworbene Krankheit (also nicht angeboren)?

Zeichen von Sauerstoff-verarmten Erythrozyten (Zyanose / niedrige Sauerstoffsättigung)?

JA, diese Dinge treffen (teils) zu. NEIN, diese Dinge treffen nicht zu NEIN, diese Dinge treffen nicht zu JA, diese Dinge treffen (teils) zu.
Verdacht auf Polyzythaemia Vera, Abklärung mittels Mutationsanalyse (JAK2, ev. Knochenmarksuntersuchung oder Suche nach selteneren Mutationen CALR, LNK) Vd.a. Mutation des Erythropoetin-Rezeptors, meist jüngere Patienten; Abklärung durch genetische Untersuchungen; Untersuchung von Verwandten (dominant) NEIN, diese Dinge treffen nicht zu Angeborene Herzerkrankungen? Lungenerkrankungen? Schlaf-Apnoe? Rauchen?
Höhenaufenthalt?
NEIN, diese Kranheiten liegen nicht vor
Vd.a. Methämoglobinämie (in der Blutgasanalyse O2-Sättigung ev. normal, P50 erniedrigt, MetHb erhöht)
================ ================ NEIN, diese Dinge treffen nicht zu ================

Ist die Veränderung wahrscheinlich angeboren?

JA, diese Dinge treffen (teils) zu. NEIN, diese Dinge treffen nicht zu

Blutgasanalyse: P50 Wert vermindert (d.h. geben die Erythrozyten den Sauerstoff nur schwer wieder ab)?

Suche nach Tumoren, die Epo-Produktion verursachen (Leber, Niere, Kleinhirn-Gefäßtumoren, Phäochromozytom, Uterusmyome u.a.)
Suche nach Nierenerkrankungen (Zysten, Nierenarterienverengung)
Epo-Zufuhr (Doping)
Androgen-Medikamente
nach Nierentransplantation
Rauchen, Cushing-Syndrom(Glukokortikoide), Conn-Syndrom (Hyperaldosterinismus)
JA, diese Dinge treffen (teils) zu. NEIN, diese Dinge treffen nicht zu
Mutierte Hämoglobine mit starker O2-Bindung
Mutierte Enzyme, die zu starker O2-Bindung des Hämoglobins führen
Mutationen von Regulatoren der der Erythropoetinsekretion (VHL, HIF2-alpha, PHD2)

Bei Neugeborenen kommen noch folgende Ursachen in Frage: Diabetische Mutter, Zwilling-Zwilling-Transfusionen, Mutter-Fetus-Transfusionen, diabetische Mutter, Trisomie 21, Schilddrüsenüberfunktion der Mutter, Angeborene Nebennierenhyperplasie.
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Der Erythropoetinspiegel bei der Abklärung / Differenzialdiagnose einer Anämie (Blutarmut)

Bei Anämien muss das Erythropoetin stark ansteigen. Das tut auch es auch bei den meisten Anämien. Liegt aber ein Nierenversagen vor, steigt es viel geringer als erwartet. Auch bei einigen anderen Erkrankungen fällt der Anstieg bei Anämie zu niedrig aus.

Erythropoetin bei Anaemien nach Cazzola, 1992, und Bunn, 2013


Bei den meisten Anämien steigt das Erythropoetin entsprechend der Schwere der Anämie (=dem niedrigen Hämatokrit), wie in der obigen Grafik dargestellt, grüner Bereich (nach Cazzola M., 1992, und Bunn H.F., 2013). Besonders bei der Aplastischen Anämie (sehr hohe Werte möglich, bis über 10000 mU/ml), auch bei der Eisenmangelanämie (Werte bis 2000 mU/ml), der Hämolytischen Anämie und dem unkomplizierten Myelodysplastischen Syndrom (bei beiden Werte ähnlich wie bei Eisenmangelanämie). Bei der Sichelzellanämie sind die Werte etwas niedriger als bei Eisenmangelanämie.
Ganz anderes bei einer Anämie wegen Nierenversagens (oder bei einer Anämie anderer Ursache BEI Nierenversagen): da bleiben die Erythropoetinspiegel trotz niedrigen Hämatokrits niedrig bzw. zu niedrig. Der Spiegel bleibt unter dem "grünen Bereich".
Das ist nicht nur beim Nierenversagen so, sondern auch bei der sog. "Anämie der Chronischen Erkrankungen" (Anemia of Chronic Disease, ACD).
Daneben wurden noch einige Erkrankungen mit Anämien beschrieben, bei denen der Erythropoetinspiegel unter dem "grünen Bereich" bleiben kann: Entzündungen, Tumorerkrankungen, nach Operationen, bei Intensivpatienten, nach Knochenmarkstransplantation (ab der 4. Woche), im ersten Schwangerschaftsdrittel, bei Frühgeborenen, Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose), Herzversagen (manche Fälle), Blutverdickung bei Paraproteinämie, Diabetes (Typ 1 und 2), chronische Cadmium-Vergiftung, Chronische Bleibelastung, Systemischer Lupus Erythematodes, bestimmte Blutdruckmedikamente senken alle das Erythropoetin bzw. vermindern den eigentlich nötigen Anstieg bei Anämie.

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Wie wurde Erythropoetin entdeckt?

Blutflüssigkeit aus Kaninchen, die eine Blutarmut hatten, wurde anderen Kaninchen, die keine Blutarmut hatten, injiziert. Die letzteren bildeten als Reaktion darauf vermehrt Blut. Das sprach für das Vorhandensein einer Substanz, die die Blutbildung anregt.

Im Jahre 1890 reiste der Französische Wissenschaftler Francois Viault mit 5 anderen Personen nach Peru, um die Auswirkungen eines Höhenaufenthaltes auf den Menschen zu untersuchen. Nach der Ankunft in Lima (liegt auf 161m Seehöhe) wurde unter anderem die Anzahl der roten Blutkörperchen (=Erythrozyten) gemessen: Sie lagen bei den üblichen ca. 5 Mio/µl. Dann begab sich die Gruppe ins Gebirge, nach Morococha, das über 4000m Seehöhe liegt. Nach 2 Wochen hatten die Teilnehmer der Gruppe Erythrozyten zwischen 7,1 und 8 Millionen/µl. Irgendetwas muss also die Bildung der Erythrozyten angeregt haben.
Dazu hatte der Schweizer Friedrich Miescher 1893 eine Erklärung: der Sauerstoffmangel, der bei dem Höhenaufenthalt entsteht, regt direkt die Blutbildung im Knochenmark an. Miescher war ein renommierter Wissenschaftler. Man glaubte ihm. Klingt ja auch plausibel. War aber leider falsch. Erst ein halbes Jahrhundert später sollte man seine Theorie endgültig widerlegen.
Dabei machten die Franzosen Paul Carnot und Clotilde-Camille Deflandre schon 1906 Experimente, die der Miescher-Theorie widersprachen: sie nahmen Blutflüssigkeit (Serum) von einem Kaninchen mit Blutarmut (das bedeutet ja auch eine Sauerstoffverknappung für den Organismus) und injizierten die Blutflüssigkeit (=das Serum) in ein anderes Kaninchen. Und bei dem wurde dadurch die Blutbildung angekurbelt. Das spricht eindeutig dafür, dass es nicht der Sauerstoffmangel selbst ist, der die Blutbildung stimuliert sondern, dass bei Sauerstoffmangel eine Substanz entstehen muss, die ins Blut geht und die Blutbildung stimuliert. Sie nannten den Faktor "Hämopoetin".
Leider konnten andere Gruppen diese Experimente lange nicht nachvollziehen, man zweifelte die Ergebnisse an, man glaubte eher Friedrich Miescher. Erst in den 1940ern und 1950ern konnte man mit genaueren Messmethoden und neuartigen Experimenten die Theorien von Carnot&Deflandre bestätigen: es muss doch einen Faktor in der Blutflüssigkeit geben, der die Bildung der roten Blutkörperchen anregt. Man nannte ihn Erythropoetin. Noch ohne zu wissen, wo er produziert wird und wie er chemisch aussieht.
Durch sog. Organ-Ablationsstudien (man entfernt einzelne Organe von verschiedenen Versuchstieren) fand man in den 1950ern heraus, dass der Stoff wohl vor allem in der Niere produziert wird.
Später erkannte man dann, dass Erythropoetin ein Glykoprotein ist. Man konnte es aus Harn von blutarmen Patienten gewinnen. Ende der 1970er wurde die Aminosäurenstruktur entschlüsselt und seit den 1980ern kann man es synthetisieren. Bald begann man es als (teures) Medikament zu verwenden und sucht seither eifrig immer neue Anwendungen. Denn jede neue Anwendung steigert den Umsatz.
(Bunn H.F., Cold Spring Harbour Perspectives in Medicine, 2013: Erslev A.J., ASAIO Journal, 1993; Carnot P., Comptes rendus des Seances de l’Académie des sciences, 1906; Miescher F., Correspondenzblatt für Schweizer Ärzte, 1893; Viault F., Comptes rendus hebdomadaires des seances de I'Academie des sciences, 1890)
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REFERENZ-
BEREICHE
("NORMAL-
WERTE"):

Der klassische Referenzbereich (er ist bei der Beurteilung des Erythropoetin-Spiegels allerdings nicht sehr hilfreich):

5,5–28,4 mU/ml

Gemessen mit dem Siemens Epo-Test auf einem Siemens Advia Centaur XP Immunologie-Analyzer (ermittelt bei 165 gesunden Erwachsenen mit normalen Hämatokrit-Werten; die Werte beschreiben den mittleren 95%-Bereich).


Der "Erfordernis-Bereich" (er ist bei der Beurteilung des Erythropoetin-Spiegels  wichtiger):

Für die Interpretation eines Erythropoetin-Spiegels ist es notwendig, ihn im Verhältnis zur Menge der roten Blutkörperchen zu beurteilen:
  • Hat man eine normale Menge roter Blutkörperchen, dann sollte der Erythropoetin-Spiegel in dem oben beschriebenen klassischen Referenzbereich liegen
  • Hat man aber zu wenig rote Blutkörperchen, hat man also eine Blutarmut/Anämie, dann sollte der Erythropoetin-Spiegel höher sein, denn unser Körper sollte ja versuchen, die Blutarmut auszugleichen. Das sollte er versuchen, indem die Niere vermehrt Erythropoetin produziert und ins Blut abgibt.
  • Hat man zu viele rote Blutkörperchen, also eine sog. Erythrozytose (Polyzythämie Polyglobulie), dann sollte der Erythropoetin-Spiegel eher niedrig sein, denn der Körper hat ja genug rote Blutkörperchen.
Um den Erythropoetin-Spiegel auf einfache Weise im Verhältnis zur Menge der roten Blutkörperchen zu beurteilen, hat man spezielle Diagramme erstellt. Auf der X-Achse wird der Hämatokrit aufgetragen (als Parameter, der die Menge roten Blutkörperchen repräsentiert, und auf der Y-Achse die zum jeweiligen Hämatokritbereich zu erwartende Erythropoetin-Konzentration. Daraus ergibt sich der eingezeichnete "grüne Bereich", in dem der Erythropoetin-Spiegel liegen sollte (siehe Abbildung).

Referenzbereich Erythropoetin abhaenging vom Haematokrit nach Cazzola 1992

Unterschiedliche Epo-Tests ergeben zwar etwas unterschiedliche  Ergebnisse, die Abbildung gibt aber dennoch einen guten Anhaltspunkt, wo die Erythropoetin-Spiegel je nach Hämatokrit liegen sollten.
Die Hämatokrit-bedingten Änderungen sind ja sehr ausgeprägt, was die logarithmisch skalierte Grafik etwas verdeckt: sind bei einem Hämatokrit von 35% 15 mU/ml Epo noch normal, sollte man bei 20% Hämatokrit schon etwa 300 mU/ml Epo haben.

Erythropoetinspiegel der Mutter in der Schwangerschaft

In der Schwangerschaft steigt der Erythropoetinspiegel auf das 2 bis 4-fache an (siehe Grafik; eingezeichnet sind die Mittelwerte +/- die Standardabweichung).

Erythropoetin in der Schwangerschaft nach Clapp.F.J., 2014

Auch in der Schwangerschaft werden bei Blutarmut (Anämie) höhere Werte beobachtet. Allerdings ist der in der frühen Schwangerschaft durch Anämie ausgelöste Anstieg des Erythropoetins abgeschwächt (Beguin Y., Blood, 1991, Kowalska-Kańka A., Developmental Period Medicine, 2013; McMullin M.F., European Journal of Haematology, 2003; Clapp F.J., American Journal of Obstetrics and Gynecology, 2003).

Erythropoetinspiegel bei Kindern

Bei Neugeborenen (im Nabelschnurblut gemessen) liegen die Werte etwas über dem Wert Erwachsener, im 1. Monat liegen sie niedriger. Vom 2. bis 7. Monat zeigen sich wenig Veränderungen, die Spiegel sind etwa auf dem Niveau Erwachsener. Siehe untenstehende Abbildung nach Kling P.J., Journal of Pediatrics, 1996 (der hellgrüne Balken beschreibt den 10 bis 90-Perzentilenbereich, in dem liegen also 80% aller Werte. Der dunkelgrüne Strich markiert den Median).

Erythropoetin zwischen 0 und 7 Monaten nach Kling P.J., J.Pediatrics, 1996

In den folgenden Lebensjahren nur geringe Veränderungen, die Werte sind weiter sehr ähnlich denen Erwachsener (Eckardt K.U., European Journal of Pediatrics, 1990).
 
 
  Hinweis: aus isolierten, leichten Erhöhungen oder Erniedrigungen von Laborwerten kann man in den allermeisten Fällen keine Schlussfolgerungen auf irgendeine Erkrankung ziehen. Liegen also nur leichte Veränderungen vor, muss keineswegs irgendeine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Veränderungen vorliegen!
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ERHÖHUNG BZW. ZU HOHE WERTE DES EPO:

Man kann bei den "Erhöhungen" des Erythropoetinspiegels 2 Arten von Erhöhungen unterscheiden: Erstens, wie bei den meisten Laborwerten üblich, alle Werte, die über dem Referenzbereich liegen. Zusätzlich kann man aber auch noch "erhöhte" Werte beschreiben, die vielleicht nicht oder kaum über dem Referenzbereich liegen, aber für die Situation des Patienten zu hoch sind. Wenn jemand z.B. ein Erythropoetin von 28 mU/ml hat, wäre das ja gerade noch im Referenzbereich. Aber wenn er das bei einem Hämatokrit von 50% hat, ist es dennoch viel zu viel. Der Wert ist zwar im Referenzbereich aber unpassend hoch. Das sind also Werte, die über dem "grünen Bereich" der im Abschnitt Referenzbereich dargestellten Abbildung liegen.

Ursachen eines hohen Erythropoetinspiegels

1. Die Niere bekommt zu wenig Sauerstoff

a) Zu wenige Erythrozyten im Blut (Anämien/Blutarmut)

Aplastische Anämie (sehr hohe Werte möglich, bis über 10000 mU/ml)
Eisenmangelanämie (Werte bis 2000 mU/ml)
Hämolytische Anämie (Werte ähnlich wie Eisenmangelanämie)
Anämie bei Myelodysplastischem Syndrom (Werte bei unkomplizierten Fällen ähnlich wie Eisenmangelanämie)
Sichelzellanämie (Werte niedriger als bei Eisenmangelanämie)
Bei Leberzirrhose mit Anämie komplexeres Bild, ev. begleitender Nierenschaden, Werte können aber höher als erwartet sein
Ausnahmen: rel. niedrige Werte (unter dem "grünen Bereich") bei Anämie wegen Nierenversagens und bei der "Anämie der Chronischen Erkrankungen"

b) Zu wenig Sauerstoff im Blut

Höhenaufenthalt (nur kurzfristig Anstieg auf ca. 30 mU/ml = 3-facher Ausgangswert)
Intensiver Sport (nur leichte Steigerungen)
Lungenerkrankungen: seltener als man erwarten würde, nur 15% der COPD-Patienten; bei COPD fallweise auch zu niedrige Werte (wegen Begleitentzündung?); 10-fache Erhöhungen bis ca. 360 mU/ml bei Lungenhochdruck
Schlafapnoe (bis zum 3-fachen von Gesunden, korreliert mit BMI)
Zyanotische Herzfehler/Rechts-Links-Shunt (meist im Referenzbereich aber zu hoch für Hämatokrit)
Methämoglobinämie (oxidiertes Hämoglobin kann nicht viel Sauerstoff transportieren; sehr seltene Erbkrankheit)

c) Durchblutung der Niere gestört

Herzschwäche (nur bei jedem 10. Patienten erhöhte Erythropoetin-Werte bis etwa 80 mU/ml)
Zysten in der Niere (leichtere Erhöhungen bis ca. 70 mU/ml beschrieben)
Verengung der Nierenarterien (erhöhte Werte nur bei kleinem Teil der Patienten)
Tumoren in der Niere (Raumforderung durch Tumor kann Durchblutung stören und so Erythropoetin erhöhen,  häufiger ist aber eine Erythropoetinproduktion durch den Tumor - siehe nächster Punkt)

2. Erythropoetinproduktion durch Tumoren

Bei verschiedenen Tumoren beschrieben, vor allem Nierenzell-Karzinome,  Wilms-Tumoren (Nierentumoren, Leber-Karzinome, Cerebelläre Hämangioblastome (Kleinhirn-Gefäßtumoren), Phäochromozytome (Tumor des Nebennierenmarks). Werte meist unter 100 mU/ml. Im Einzelfall ist nicht leicht erkennbar, ob wirklich eine Epo-Produktion durch den Tumor selbst oder eine Tumor-verursachte Durchblutungsstörung der Niere Ursache der Erhöhung ist (siehe voriger Punkt).

3. Erythropoetinerhöhung weil die Erythrozyten den Sauerstoff im Gewebe nur mehr schwer abgeben (sehr selten)

a) Erblich veränderte Hämoglobine

b) Erblich veränderte Enzyme, die das Hämoglobin beeinflussen

Erythropoetinwerte sind dabei nicht oder kaum erhöht, aber für den hohen Hämatokrit zu hoch.

 

4. Erythropoetinerhöhung wegen angeborener Veränderungen der Regulation der Erythropoetin-Produktion (kommt nur sehr selten vor)

z.B. die Chuvash-Polyzythämie (Werte bis ca. 300 mU/ml bei hohem Hämatokrit)

 

5. Erhöhte Erythropoetinspiegel mit nicht ganz geklärten oder mehrfachen Ursachen

Leberzirrhose (Erythropoetinspiegel fallweise höher als der Grad der Anämie vermuten lassen würde)
Nach einer Hepatitis (nach Leberentzündungen [u.a. B, C, CMV] wurden erhöhte Spiegel beobachtet)
Testosterongabe (Höchstwerte bis ca. 60 mU/ml)
Schilddrüsenüberfunktion (Werte bei normalen Hämatokrits bis ca. 45 mU/ml)
Belastung des Fetus während oder bereits vor der Geburt (Werte bis 642 mU/ml)
Akutes kardiogenes Lungenödem (Werte bis knapp über 300 mU/ml)
Intensivpatienten am Beginn eines Nierenversagens (Werte bis über 300 mU/ml)
Essentielle Hypertonie (erhöhter Blutdruck) (bei ausgeprägten Fällen Erhöhung auf etwa das Doppelte einer gesunden Kontrollgruppe)
Nach Knochenmarkstransplantation (1. und 2. Woche)
Erythropoetinerhöhung nach der Nierentransplantation
TEMPI-Syndrom (ein vielleicht durch ein Paraprotein ausgelöstes Syndrom mit hohem Erythropoetin)

Details zu den oben aufgelisteten Ursachen eines zu hohen Erythropoetinspiegels

1. Erythropoetinerhöhung weil die Niere zu wenig Sauerstoff bekommt

a) Die meisten Formen der Anämie (Blutarmut)

Viele Anämien haben Erythropoetinspiegel, die sehr deutlich über dem Referenzbereich liegen. Je niedriger der Hämatokrit, desto höher der Erythropoetinspiegel. Die Spiegel sollten im weiter oben eingezeichneten "grünen Bereich" liegen.
Bei bestimmten Anämien, bei denen die Erythropoetin-Reaktion auf Sauerstoffmangel vermindert ist, steigt der Epo-Spiegel aber gar nicht oder für den Hämatokritwert zu gering an (also unter dem "grünen Bereich" der obigen Grafik). Dazu gehört vor allem die durch Nierenschaden bedingte Anämie (renale Anämie). Aber auch bei den Anämien, die durch Entzündungen oder Tumoren verursacht werden, steigt das Epo nicht ausreichend an.

Aplastische Anämie
Bei der Aplastischen Anämie ist das Knochenmark "leer", es produziert viel zu wenige Erythrozyten. Dabei treten die höchsten Erythropoetinspiegel auf: in einer Studie aus Deutschland von H.Schrezenmeier wurden bei Hämatokrits zwischen 15 und 25% bei einigen Patienten Epo-Spiegel bis über 10000 mU/ml gefunden (British Journal of Haematology, 1994).

Eisenmangelanämie
Bei dieser durch Eisenmangel bedingten Blutarmut findet man einen der Anämie entsprechend hohen Erythropoetinwert. Eine neuere Untersuchung fand Erythropoetinspiegel bis ca. 3800 mU/ml bei einem Hämatokrit von nur 18% (Berth M., Clinica Chimica Acta, 2014). Bei der schon oben erwähnten Studie aus Deutschland wurden bei Hämatokrits zwischen 15 und 25% Epo-Spiegel bis etwa 2000 mU/ml gefunden, also niedriger als bei Aplastischer Anämie. Die Eisenmangelanämiewerte waren bei vergleichbaren Hämatokritwerten sogar 5-10 mal niedriger als die Werte bei Aplastischer Anämie(H.Schrezenmeier, British Journal of Haematology, 1994).

Hämolytische Anämie
Bei hämolytischer Anämie wurden in der deutschen Studie bei Hämatokrits zwischen 15 und 25% Epo-Spiegel bis knapp unter 1000 mU/ml gefunden, im Durchschnitt aber ähnlich wie bei Eisenmangelanämie (H.Schrezenmeier, British Journal of Haematology, 1994).

Anämie bei Myelodysplastischem Syndrom (MDS)
Bei dieser Erkrankung der blutbildenden Stammzellen findet man besonders bei den leichteren bzw. niedrig-Risiko Fällen einen der Anämie entsprechend hohen Erythropoetinwert (Gowanlock Z., PLOSone, 2016).

Sichelzellanämie
Die Werte bei Erwachsenen liegen etwas unter den Werten, die man bei vergleichbar schweren Eisenmangelanämien findet. Begleitende Nierenschäden oder Entzündungen nach Gewebsinfarkten wurden als Ursache dafür diskutiert. Ev. auch die leichtere Sauerstoffabgabe des abnormen Hämoglobins S (Spivak J.L., International Journal of Cell Cloning, 1990).

Anämie bei Nierenerkrankungen
Bei dieser Anämieform findet man Erythropoetinspiegel, die für das Ausmaß der Anämie viel zu niedrig sind (siehe unter Verminderungen des Erythropoetins bei Nierenschäden).

Anämie bei chronischen Erkrankungen (Anemia of Chronic Disease, ACD)
Auch bei dieser Anämieform findet man normale oder zu gering erhöhte Erythropoetinspiegel, die für das Ausmaß der Anämie zu niedrig sind (siehe auch unter Verminderungen des Erythropoetins bei Entzündungen).

Höhe des Erythropoetins bei verschiedenen Formen der Blutarmut

Erythropoetin bei verschiedenen Anaemieformen, Gowanlock Z., 2016
Beim MDS ("leichtere" Formen) und bei der Eisenmangelanämie funktioniert die Regulation: bei niedrigen Hämoglobinwerten wird von der Niere viel Erythropoetin produziert, der Spiegel steigt. Bei chronischen Nierenkrankheiten ist das nicht so, das Erythropoetin bleibt niedrig oder zu niedrig, obwohl eine schwere Anämie vorliegt. Auch bei der Anämie bei chronischen Erkrankungen (mit Entzündungen) steigt das Erythropoetin nicht ausreichend an. Modifiziert nach Gowanlock Z., PLOSone, 2016.

 

Anämie bei Lebercirrhose
Siehe weiter unten.

 

b) Es ist zu wenig Sauerstoff im Blut

Höhenaufenthalt
Schon wenige Stunden nach dem Aufenthalt in großer Höhe steigt der Erythropoetinspiegel, der Anstieg geht dann noch einen Tag weiter, dann sinkt der Spiegel wieder, bleibt aber etwas über dem Niveau auf Seehöhe.

Erythropoetin bei Hoehenaufenthalt nach Basu M., 2007

Intensiver Sport
Es ist wenig überraschend, dass nach intensivem Sport (nach Marathonlauf aber auch nach nur 3 Minuten-Extrembelastung) leichte Steigerungen der Erythropoetinspiegel beobachtet wurden (Schwandt H-J., European Journal of Applied Physiology, 1991; Roberts D., Journal of Sports Sciences, 1999).

 

Lungenerkrankungen
Prinzipiell kann es bei Lungenerkrankungen aufgrund des dabei vorhandenen Sauerstoffmangels zu Erhöhungen des Erythropoetins und zu einer Erhöhung der Erythrozyten kommen. Aber das passiert seltener als man vermuten würde und es ist ist nicht immer klar, warum der eine Patient eine Erhöhung des Erythropoetins hat und der andere nicht. 
COPD: In einer spanischen Studie lagen nur ca. 15% aller COPD-Patienten über dem Erythropoetin-Referenzbereich (bei den schwereren Fällen ca. 25%) [bei Hämoglobinwerten um 15 g/dl]. Auffallend war, dass in akuten entzündlichen Schüben das Erythropoetin auf ein Drittel sank. Entzündungen bei COPD blockieren offenbar die Erythropoetin-Bildung (Sala E., Respiration, 2010). In einer indischen COPD-Studie waren die Erythropoetinspiegel bei den Patienten mit COPD Grad II im Mittel bei knapp über 30 mU/ml also man kann schließen, dass etwa die Hälfte der Patienten erhöhte Spiegel hatten. Der Hämatokrit dieser Patienten lag aber im Mittel nur bei 10.3 g/dl. Bei diesem Hämatokrit sollten die Erythropoetin-Spiegel höher sein (Sharma R.K., Postgraduate Medicine Journal, 2016).
Idiopathische Lungenfibrose: Trotz geringer Sauerstoffsättigung des Blutes und einem Hämatokrit von nur 40% fand man Erythropoetinspiegel, die nicht über denen gesunder Kontrollen lagen (Tsantes A., Medical Science Monitor, 2005).
Cystische Fibrose: bei Erwachsenen fand man trotz verminderter Sauerstoffsättigung keine erhöhten Erythropoetin-Spiegel. Die begleitende Entzündung wurde als Ursache vermutet (Fischer R., Pediatric Pulmonology, 2007).
Lungenhochdruck: bei Lungenhochdruck wurden ca. 10-fach erhöhte Erythropoetin-Werte gefunden (Karamanian V.A., Pulmonary Circulation, 2014). R. Miller beschrieb 2011 in einem Kongressbeitrag Erythropoetinwerte bis 356 mU/ml bei Patienten mit einem Hämoglobin über 12 g/dl (http://www.phaonlineuniv.org/ResourceLibrary/Resource.cfm?ItemNumber=3671).
Erythropoetin-Produktion in Tuberkulose-Granulomen(?): Es gibt einen publizierten Fall von Tuberkulose in Lymphknoten mit erhöhten Erythropoetin-Spiegeln (223 mU/ml). Die Quelle des Erythropoetins sollen die Tuberkulose-Granulome in den Lymphknoten gewesen sein (Satoh M., BMC Nephrology 2013).

Schlaf-Apnoe (~Sauerstoff-Mangel im Schlaf)
Zur Epo-Konzentration bei Schlaf-Apnoe  gab es unterschiedliche Studienergebnisse. Eine Meta-Studie, die 9 Studien zusammenfasste, kam zum Schluss, dass das Erythropoetin bei Schlaf-Apnoe erhöht ist und zwar umso höher je höher der Body-Mass-Index ist. Die Werte lagen etwa beim 2-3-fachen gesunder Vergleichsgruppen (Zhang X-B., Eur Arch Otorhinolaryngol, 2017).

Übrigens verursacht Rauchen Im Gegensatz zu lange gepflegten Vermutung scheinbar kein erhöhtes Erythropoetin.

Zyanotische Herzfehler, Rechts-Links-Shunts
(durch einen Herzfehler oder abnorme Verläufe der Herzgefäße kommt Sauerstoff-armes Blut direkt in die Arterien, ohne an der Lunge vorbei zu kommen)
Bei solchen Herzfehlern wird durch zeitweise erhöhte Epo-Spiegel die Blutbildung vermehrt, die erhöhte Blutmenge kompensiert dann die niedrigere Sauerstoffbeladung der Erythrozyten und der Epo-Spiegel wird wieder sinken.  Daher findet man bei diesen Erkrankungen meist keine Epo-Spiegel über dem Referenzbereich. Aber die Werte sind höher als man sie bei den hohen Hämatokrit-Werten erwarten sollte. Es gibt auch wenige Fälle, die deutlich über dem Referenzbereich liegen (>100 mU/ml). Bei diesen dürfte sich entweder vor der Blutabnahme eine Verschlechterung ergeben haben oder die kompensatorische Blutvermehrung reicht nicht aus.
(Haga P., Blood, 1987; Tyndall M.R., Journal of Pediatrics, 1987)

Vermehrung des Methämoglobins im Blut
Unser Hämoglobin hat normalerweise Eisen der Oxidationsstufe II (Fe2+). Dieses kann den Sauerstoff gut binden und so von der Lunge zum Gewebe transportieren. Hämoglobin mit einem Eisen der Oxidationsstufe III (Fe3+), das sog. Methämoglobin, kann hingegen Sauerstoff praktisch nicht binden. Verschiedene Mechanismen im Körper sorgen dafür, dass wir nur minimale Mengen von Methämoglobin im Blut haben. Es gibt verschiedene erbliche Erkrankungen, bei denen diese Mechanismen nicht funktionieren. Dann hat man zu viel Methämoglobin, das Blut transportiert zu wenig Sauerstoff, auch in die Niere, und diese produziert als Reaktion vermehrt Erythropoetin. Die Erythropoetin-Spiegel müssen nicht unbedingt über dem Referenzbereich sein, sind aber unverhältnismäßig hoch für die hohen Erythrozytenzahlen bzw. den hohen Hämatokrit.
(Schlagworte für weiter Interessierte: Ursache kann entweder eine Hämoglobinvariante sein, das sog. Hämoglobin M, eine verminderte Wirkung der Cytochrom b5 Reduktase, oder ein Cytochrom b5 Mangel)(Hong W., Best Practice & Research Clinical Haematology, 2014)

c) Durchblutung der Niere gestört

Herzversagen (das Herz pumpt zu wenig Blut durch die Niere pumpt)
Etwa jeder 10. Patient mit Herzversagen zeigte höhere Erythropoetinspiegel als es der Hämatokrit hätte erwarten lassen. Die Werte dieser Patienten lagen zwischen 41 und 82 mU/ml. Die verminderte Durchblutung der Niere könnte dafür der Grund sein. Diese Gruppe zeigte auch eine schlechtere Prognose. Die größte Gruppe (90% der Patienten) zeigte aber niedrigere Epo-Werte als erwartet, es müssen also verschiedenen, gegenläufige Faktoren existieren, die den Epo-Spiegel bei Herzversagen beeinflussen (Belonje A.M.S., Circulation, 2010).

 

Zysten (~Hohlräume) in der Niere

Einzelne Zysten: bei Patienten mit einzelnen Nierenzysten (43 Patienten hatten eine, 2 hatten 2, einer hatte 3 Zysten) und noch normaler Nierenfunktion und normalem Hämoglobin fanden sich gegenüber Gesunden erhöhte Werte (im Mittel 32 mU/ml, bis etwa 70 mU/ml)(Franek E, Nephron, 1994).

Einseitige (nicht erbliche) Zystenniere
Auch bei einer einseitigen Zystenniere wurden zu hohe Erythropoetinspiegel und sogar eine Vermehrung der Erythrozyten (Polyzythämie) gefunden (Blake-James, B., International Journal of Urology and Nephrology, 2007).

Erbliche Zystennieren (beide Nieren)
Die meist erblichen Zystennieren hingegen, bei denen beide Nieren voller Zysten sind und meist ein Nierenversagen vorliegt, zeigen zu niedrige Erythropoetinspiegel (siehe dort). Nur frühe Stadien könnten erhöhte Werte zeigen.

Anmerkung: Die Zusammenhänge zwischen Nierenzysten und Erythropoetin sind nicht einfach, weil es da gegenläufige Effekte geben dürfte: Zysten stellen eine Raumforderung dar. Der Druck dieser Raumforderung oder die daraus einstehende Unterdurchblutung des Nierengewebes kann die Erythropoetinbildung anregen. Wird der Druck aber zu stark und kommt es zur Schädigung des Nierengewebes beider Nieren wird die Erythropoetinbildung abnehmen.

Verengungen der Nierenarterien
Nur kleiner Teil der Fälle hat erhöhte Erythropoetinspiegel.
(Eckardt K.U., European Journal of Clinical Investigation, 1989)

 

2. Tumoren produzieren Erythropoetin

Bei verschiedenen Tumoren können erhöhte Erythropoetin-Spiegel auftreten:  Leber-Karzinome, Nierenzell-Karzinome,  Wilms-Tumoren (Nierentumoren), Cerebelläre Hämangioblastome (Kleinhirn-Gefäßtumoren), Phäochromozytome (Tumor des Nebennierenmarks), Uterusmyome. Seltener wurden Fälle von Magenkarzinomen, Dickdarmkarzinomen, Thymuskarzinom, Karzinoidtumoren und anderen Tumoren mit zu hohen Epo-Spiegeln beschrieben. Fraglich sind Einzelfälle von lymphatischen Tumoren. Bei Gebärmutter-Fibromyomen wurde eine Erythropoetin-Produktion im Tumorgewebe auch bei normalen Serum-Spiegeln beschrieben.

Höhe der Epo-Spiegel: in jedem Fall ist der Epo-Spiegel im Verhältnis zum Hämatokrit erhöht, er ist für den Hämatokrit unpassend hoch (liegt also über dem "grünen Bereich" der Referenzbereichsgrafik). Der Wert selbst kann kann noch im Referenzbereich  liegen oder mäßig erhöht sein (meist bleibt er unter 100 mU/ml [für Tests mit einer Obergrenze bei ca. 30 mU/ml]). Das Hämoglobin liegt dabei in ausgeprägteren Fällen bei fast 22 g/dl, der Hämatokrit kann bis knapp über 60% steigen. 

Anmerkung: Es gibt zwei ganz verschiedene Mechanismen, durch die Tumoren Erythropoetin-Spiegel erhöhen können: Die Tumorzellen selbst können Erythropoetin produzieren (das wird als die häufigere Ursache angesehen), es könnte aber auch sein, dass ein Tumor in der Niere die Durchblutung lokal behindert und so eine Erythropoetinproduktion in der Niere auslöst. Letzteres könnte fallweise auch bei Tumoren in der Leber der Fall sein, denn auch Leberzellen können prinzipiell größere Mengen Erythropoetin produzieren.

Die Angaben über die Häufigkeit eines erhöhten Erythropoetins bei Nierenzellkarzinomen schwanken beträchtlich: von weit unter 10% bis zu 33% der Fälle (Gross A.J., Clin Investig, 1994; Ljungberg B., European Urology, 1992). Interessanterweise sind es beim Nierenzell-Karzinom tatsächlich die aus den Nierenepithelzellen entstandenen Tumorzellen, die das Erythropoetin produzieren. Nicht die Fibroblasten, die in der Niere normalerweise das Erythropoetin produzieren (Wiesener M.S., International Journal of Cancer, 2007).

Beim Leberzellkarzinom beschreibt M.C.Kew erhöhte Erythropoetinwerte in 20% der Fälle, mit Werten bis zur etwa 3,5-fachen Obergrenze (also mit modernen Test etwa um 100 mU/ml) (Cancer, 1985).

Bei einem Fall eines metastasierenden Dickdarmtumors wurde ein Spiegel von 87 mU/ml beschrieben, ein anderer Fall (nicht metastasierend) hatte zwar nur einen Spiegel von 13 mU/ml, aber bei einem Hämatokrit von 56%. Dafür sind auch 13 mU/ml zu hoch (Ban D., Int J of Colorectal Dis, 2009; Kitayama H., Am J Case Rep, 2016).

Bei einem Fall eines Karzinoid-Tumors der Bauchspeicherdrüse lag der Wert bei 66 mU/ml (Hämatokrit 44-57%; Samyn I., Journal of Clinical Oncology, 2004). Im Jahr 2010 wurden erhöhte Epo-Spiegel bei einem Thymuskarzinom beschrieben (38 mU/ml; Hämatokrit 56%; Munakata W., Int J of Clin Onc).

Ein Fall eines Magenkarzinoms zeigte einen Spiegel von 181 mU/mL (Matsuo M., American Journal of Kidney Diseases, 2003).

Ein Fall eines kleinzelligen lymphozytischen Lymphoms (SLL) mit Erythropoetinspiegeln bis 93 mU/ml ist fragwürdig, denn die Produktion in den Zellen wurde nicht nachgewiesen (Al-Tourah A. J., Journal of Clinical Oncology, 2006). Auch ein Fall eines Lymphoms in der Niere mit erhöhten Erythropoetin-Spiegeln erscheint diagnostisch nicht ausreichend belegt (Bhat R.A., Advances in  Biomedical Research, 2014).
 
Ergänzend: Lal A., Journal of Pediatric Hematology and Oncology, 1997 (Wilms-Tumoren); Hammond D., Annals New York Academy of Sciences, 1974 (Übersicht)

3. Erythropoetinerhöhung weil die Erythrozyten den Sauerstoff im Gewebe nur mehr schwer abgeben (sehr selten)

a) Erblich veränderte Hämoglobine, die den Sauerstoff nicht mehr hergeben wollen ("High Oxygen affinity hemoglobins")

Hämoglobin soll den Sauerstoff in der Lunge aufnehmen und im Gewebe wieder hergeben. Schon kleine erbliche Veränderungen des Hämoglobins können dazu führen, dass das Hämoglobin den Sauerstoff fester bindet und dann im Gewebe nicht mehr so leicht hergibt. Im Jahr 1966 fand man bei der Untersuchung eines 81-jährigen Amerikaners deutsch-irischer Abstammung mit vorerst unerklärlich hohen Erythrozytenzahlen erstmals eine solche erbliche Veränderung des Hämoglobins. Seither hat man ca. 100 solche Mutationen beschrieben. Bei diesen Hämoglobinen bekommen auch die Sauerstoff-Sensoren in der Niere zu wenig Sauerstoff und diese Zellen schütten als Reaktion vermehrt Erythropoetin aus. Dadurch werden vermehrt Erythrozyten bzw. Hämoglobin gebildet. Die Erythropoetin-Spiegel müssen nicht unbedingt über dem Referenzbereich sein, sind aber unverhältnismäßig hoch für die hohen Erythrozytenzahlen bzw. den hohen Hämatokrit.
Zum Nachweis eines solchen Hämoglobins wird eine Hämoglobin-Elektrophorese meist nicht genügen, man muss die genetische Sequenz des Hämoglobins analysieren (Gensequenzierung).
(Hong W., Best Practice & Research Clinical Haematology, 2014; Charache S., Journal of Clinical Investigation, 1966)

b) Erblich veränderte Enzyme der Erythrozyten, die dazu führen, dass das Hämoglobin den Sauerstoff nicht mehr (so leicht) hergibt

Damit das Hämoglobin den Sauerstoff im Gewebe leichter hergibt, muss eine bestimmte Substanz an das Hämoglobin gebunden werden: das sog. 2,3-Bi-Phosphoglyzerat oder BPG (früher 2,3-Di-Phosphgoglyzerat oder DPG genannt). Und damit dieser Stoff ausreichend produziert wird, ist ein Enzym notwendig: die sog BPG-Mutase. Im Jahr 1978 hat man bei einem 42-jährigen Franzosen mit unerklärlich hohen Erythrozytenzahlen eine erbliche Veränderung dieses Enzyms gefunden: das Enzym funktionierte nicht. Bei ihm nicht und auch bei manchen seiner Verwandten nicht. Diese hatten dadurch zu wenig BPG und in der Folge gab das Hämoglobin den Sauerstoff nicht leicht her. Dadurch bekommen auch die Sauerstoff-Sensoren in der Niere zu wenig Sauerstoff und diese Zellen schütten als Reaktion vermehrt Erythropoetin aus. Das führt wieder zur Vermehrung der Erythrozyten bzw. des Hämoglobins. Die Erythropoetin-Spiegel müssen nicht unbedingt über dem Referenzbereich sein, sind aber unverhältnismäßig hoch für die hohen Erythrozytenzahlen bzw. den hohen Hämatokrit.
Erst 11 Jahre später konnte man die Veränderung des Enzyms genau beschreiben: eine Aminosäure war falsch.
Heute kann man die erblichen Veränderungen der BPG-Mutase mittels Genanalyse nachweisen.
(Hong W., Best Practice & Research Clinical Haematology, 2014; Rosa R., Journal of Clinical Investigation, 1978)

4. Erythropoetinerhöhung aufgrund angeborener Veränderungen der Regulation der Erythropoetin-Produktion (der "Sauerstoff-Sensor-Mechanismus" ist gestört) (kommt sehr selten vor)

Chuvash-Polyzythämie (Polyzythämie = zu viele Erythrozyten): Einer russischen Ärztin ist Anfang der 1970er aufgefallen, dass relativ viele Mitglieder der Chuvash-Volksgruppe ein viel zu hohes Hämoglobin und zu viele Erythrozyten hatten und sie vermutete einen erblichen Defekt. Inzwischen kennt man die Ursache: Mutation eines für die Regulation der Erythropoetin-Produktion wichtigen Proteins (das sog. VHL-Protein, ein Baustein des "Sauerstoff-Sensors"), die zu den abnorm hohen Erythropoetin-Konzentrationen und damit letztlich den hohen Hämoglobin-Werten führt. Seither hat man diese und andere Mutationen desselben Proteins auch außerhalb von Russland gefunden, Epo-Werte bis etwa 300 mU/ml sind beschrieben, im Vergleich zu Gesunden liegen die Werte ca. 10-fach höher.
Auch bei anderen Proteinen, die an der Regulation der Erythropoetinproduktion beteiligt sind (PHD2, HIF2alpha), hat man inzwischen Mutationen gefunden, die zu zu hohen Erythropoetinspiegeln und damit zu Polyzythämien führen. Darüber hinaus wird es viele geben, die man heute noch nicht kennt. Nachweisen kann man die Erkrankungen durch Genanalysen (Gordeuk V.R., Haematologica, 2005; Hong W., Best Practice & Research Clinical Haematology, 2014).

 

5. Andere Ursachen eines hohen Erythropoetins mit mehreren oder nicht ganz klaren Ursachen

Leberzirrhose
Patienten mit Leberzirrhose zeigten im Durchschnitt einen fast 5 mal so hohen Epo-Spiegel wie Gesunde. Werte bis knapp über 200 mU/ml wurden beobachtet. Natürlich trägt die Anämie bei Leberzirrhose zu den hohen Erythropoetinspiegeln bei, sie sind aber fallweise höher, als der Grad der Anämie vermuten lassen würde. Neben der Anämie dürfte es bei Zirrhose also zusätzliche Faktoren geben, die den Erythropoetinspiegel erhöhen. Genannt wurden z.B. die verminderte Nierendurchblutung bei Leberzirrhose oder die Produktion von Erythropoetin in der cirrhotischen Leber  (Yang Y-Y., Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2003).

Nach einer Hepatitis (Leberentzündung)
in der Regenerationsphase von Leberentzündungen (Hepatitis B, Hepatitis C, CMV) wurden Anstiege des Erythropoetinspiegels beobachtet. Das wurde auch bei Nierenkranken beobachtet, bei denen sich dann die Anämie besserte oder sogar eine Polyzythämie auftrat (Klassen D.K., The American Journal of Medicine, 1990). Man nimmt eine Erythropoetinproduktion in der sich erholenden, regenerierenden Leber als Ursache an.

Testosterongabe
Nach 1-monatiger Anwendung von Testosteron-Gelen zeigte sich bei den Patienten ein Anstieg des Erythropoetins von 13+/-12 auf 21+/-17 mU/ml, d.h. man kann Höchstwerte von ca. 60 mU/ml erwarten. Danach gingen die Werte trotz weiterer Testosteron-Gel-Gabe zurück, waren aber auch nach 9 Monaten noch etwas höher als vor Beginn der Testosteron-Gabe (Bachman E., Journals of Gerontology, Series A, Biological Sciences Medical Sciences 2014).

Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose)
Eine Schilddrüsenüberfunktion kann zu Erhöhungen des Erythropoetins führen. Die Werte sind ca. 1,5 mal so hoch wie bei gesunden Kontrollen, bei normalen Hämatokrits sind also Werte bis ca. 45 mU/ml zu erwarten. Aufgrund von verschiedenen anderen Phänomenen der Schilddrüsenüberfunktion kommt es dabei aber nur selten zu Erhöhungen des Hämatokrits/Hämoglobins. (Liu X., Endocrine Research, 2015; Das K.C., J Clin Endocrinol Metab; 1975).

Belastung des Fetus während oder bereits vor der Geburt
Während bei unproblematischer Schwangerschaft und Geburt die Erythropoetinwerte nach der Geburt im Mittel bei 20 mU/ml lagen (Bereich 8.7 bis 40.3 mU/ml), lagen die Werte nach problematischer Geburt oder Problemen in den letzten Schwangerschaftswochen im Mittel bei 153 bzw. 103 mU/ml (Bereich 6,5 bis 642 mU/ml) (Fahnenstich H., Journal of Perinatal Medicine, 1996).

Akutes kardiogenes Lungenödem
Bei verminderter Pumpleistung des linken Herzens kann es zur Ansammlung von Wasser in der Lunge kommen (kardiogenes[herzverursachtes] Lungenödem), damit wird der Sauerstoffgehalt im Blut vermindert. Aber auch die bei Herzschwäche verminderte Nierendurchblutung kann dazu beitragen, dass die Erythropoetinproduktion in der Niere gesteigert wird. Eine Studie beschreibt erhöhte Erythropoetinspiegel bei fast allen Patienten mit akutem kardiogenem Lungenödem (121+/-64 mU/ml). Bei schwerem Verlauf stiegen die mittleren Werte dann nach 20h noch bis knapp über 300 mU/ml an (Kurz R.W., Angiology, 1991).

Intensivpatienten mit Nierenversagen
Ein beträchtlicher Teil der Patienten, die aus verschiedenen Gründen auf die Intensivstation aufgenommen werden müssen, entwickeln im Verlauf ein Nierenversagen. Bei diesen kommt es zu Beginn zu sehr hohen Erythropoetinwerten (nach einem Tag bis über 300 mU/ml, nach 2 Tagen noch knapp über 100 mU/ml). Der Anstieg korrelierte nicht mit einem niedrigen Hämatokrit. (Elliot J.M., Critical Care 2003; Yamashita T., Nephrology, 2016).

Essentielle Hypertonie (erhöhter Blutdruck)
Es gibt Studien, die bei Patienten mit ausgeprägter essentieller Hypertonie höhere Erythropoetinspiegel fanden (etwa das Doppelte einer gesunden Kontrollgruppe). Bei milder und mittelgradiger Hypertonie waren die Erythropoetinwerte noch normal (Kobusiak-Prokopowicz M., Kardiologia Polska, 2002).

Nach Knochenmarkstransplantation (1. und 2. Woche)
Nach Knochenmarkstransplantationen ist das Erythropoetin in den ersten 2 Wochen häufig erhöht, ab der 4. Woche aber 12 Monate lang niedriger als man es bei dem jeweiligen Hämatokrit erwartet hätte (Miller C.B., Blood, 1992).

Erythropoetin nach der Nierentransplantation
Nach der Nierentransplantation kommt es zwar zu einem Anstieg gegenüber vor der Transplantation, aber es besteht als Folge der Nierenerkrankung ja auch meist eine Anämie. Daher sind Erythropoetinwerte über dem Referenzbereich nicht unerwartet. Sie führen zu einer Beseitigung der Anämie. Die Erythropoetinspiegel sollen auf Normalwerte zurückgehen, wenn ein Hämatokrit von 32% erreicht wird (Sun C.H., NEJM, 1989). Daneben wurde noch die sog. Post-Nierentransplantations-Erythrozytose beschrieben. Das ist eine Vermehrung der Erythrozyten 8 Monate bis 2 Jahre nach einer Nierentransplantationen. Ob da erhöhte Erythropoetinwerte auftreten, ist nicht ganz klar. Manche Studien fanden erhöhte Werte, viele andere Studien aber nicht.

TEMPI-Syndrom
Im Jahr 2011 beschrieb D.B. Sykes 6 Patienten, die alle eine Kombination bestimmter Symptome zeigten: Telangiektasien (erweiterte, kleine Gefäße in der Haut), erhöhtes Erythropoetin und erhöhte Erythrozytenzahl, Monoklonale Gammopathie (abnormes, klonales Protein [=Paraprotein], meist IgG/kappa), Perinephritische Flüssigkeit (Flüssigkeitsansammlung um die Niere [aber innerhalb der Kapsel]), intrapulmonale Shunts (Blut geht durch die Lunge ohne mit Sauerstoff beladen zu werden). Dabei traten Erythropoetinwerte von 16 bis über 5000 mU/ml auf. Das monoklonale Protein könnte die Ursache des Syndroms sein (Sykes D.B., New England Journal of Medicine, 2011).

 

 

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VERMINDERUNG BZW. ZU NIEDRIGE EPO-WERTE:

1. Verminderungen des Erythropoetins mit Unterschreitungen des Referenzbereichs (selten; Hämatokrit ist dabei hoch).

2. Erythropoetinspiegel, die niedriger sind als man es bei dem beobachteten Hämatokrit erwarten müsste (aber meist im oder sogar weit über dem Referenzbereich liegen)(häufig; Hämatokrit ist dabei niedrig oder normal)

Damit sind Werte gemeint, die für die Situation des Patienten zu niedrig sind: Wenn jemand z.B. ein Erythropoetin von 100 mU/ml hat, liegt das ja eigentlich sehr hoch. Aber wenn er das bei einem Hämatokrit von 20% hat, ist es dennoch zu niedrig. Dann sollte er um 1000 mU/ml haben, um die Blutbildung weiter zu stimulieren. Das sind also Werte, die unter dem "grünen Bereich" der im Abschnitt Referenzbereich dargestellten Abbildung liegen.

 

Details zu den oben aufgelisteten Ursachen eines zu niedrigen Erythropoetinspiegels


Polyzythaemia vera (PV)
Bei dieser Krankheit entstehen aus malignen Zellen (aus einem sog. malignen Klon) unter anderem zu viele Erythrozyten. Da der Körper merkt, dass er genug, ja sogar zu viele Erythrozyten hat, wird die Erythropoetin-Synthese heruntergefahren. Ca. 85% der Patienten mit PV haben erniedrigte Erythropoetinspiegel (und zwar unter dem Referenzbereich, in dieser Studie war das unter 4 mU/ml). Aber auch die anderen PV-Patienten zeigten Epo-Werte im unteren Normalbereich und lagen im Mittel bei 5,5 mU/ml (Silver R.T., Leukemia&Lymphoma, 2017).
Die Autoren folgerten, dass ein niedriges Erythropoetin bei grenzwertigem Hämoglobin helfen kann, eine Polyzythämia vera von einer JAK2-pos Essentiellen Thrombozythämie oder einer Primären Myelofibrose in der zellulären Phase zu unterscheiden.

Mutationen des Erythropoetin-Rezeptors (selten)
Es gibt angeborene Veränderungen des Epo-Rezeptors, bei denen das Erythropoetin stärker wirkt als beim normalen Epo-Rezeptor. Das ist auf den ersten Blick überraschend, warum sollte der Rezeptor "besser" wirken, wenn er verändert ist? Das erklärt sich dadurch, dass es am Epo-Rezeptor eine Stelle gibt, an der seine Wirkung durch Anlagerung einer anderen Substanz gewissermaßen wieder "abgeschaltet" wird. Wenn diese Stelle durch eine Mutation verändert ist oder ganz fehlt, dann funktioniert das "Abschalten" nicht, was zu zu einer überschießenden Wirkung des Erythropoetins führt. Das führt wiederum zu einer Vermehrung der Erythrozyten und zu niedrigen Epo-Spiegeln, in manchen Fällen weit unter dem Referenzbereich.
Die ersten Fälle, bei denen man die Mutation des Erythropoetin-Rezeptors nachweisen knnte, wurden übrigens 1993 in einer finnischen Familie beschrieben. Ein Mitglied der Familie soll dreifacher Olympiagoldmedaillengewinner im Skilanglauf gewesen sein. Sein Hämoglobin war sehr stark erhöht (23 g/dl). Seither sind immer wieder Fälle mit sich ähnlich auswirkenden Mutationen des Epo-Rezeptors beschrieben worden.
(Hong W., Best Practice & Research Clinical Haematology, 2014; McMullin M.F., International Journal of Laboratory Hematology, 2016; de la Chapelle A., Procedures of the National Academy of Sciences, 1993)


Renale Anämie (Nierenbedingte Blutarmut) / Nierenversagen
Beim chronischen Nierenversagen kommt es meist zu Anämien. Die wichtigste Ursache dafür ist die verminderte Erythropoetin-Produktion in der geschädigten Niere. Meist liegen die Werte kaum über dem Referenzbereich oder sind sogar im Referenzbereich, obwohl sie nach dem Ausmaß der Anämie weit höher liegen sollten. 
Studie von M. Chandra M, Journal of Pediatrics, 1988: Schwere renale Anämien (Hämatokrit um 20%) entwickelten sich, wenn die Kreatinin-Clearance unter 20 ml/min gefallen war. Das Erythropoetin war aber nicht oder kaum erhöht (Mittelwert 17 mU/ml; dabei sollten bei einem Hämatokrit um 20% die Epo-Werte bei 300mU/l oder höher liegen). Interessanter Weise kann die Erythropoetin-Konzentration aber auch bei Nierenpatienten durch kurzfristigen Sauerstoffmangel auf auf das 10-fache ansteigen. Die Regulation der Epo-Produktion ist also auch bei Nierenschädigungen nicht aufgehoben, aber gewissermaßen auf einem niedrigeren Level eingestellt.

Zystennieren mit Nierenversagen
Während einzelne Nierenzysten zu erhöhten Epo-Spiegeln führen können (siehe dort) führen Zystennieren, also die meist erblichen Erkrankungen, bei denen die Nieren voller Zysten sind, bald zu einem Nierenversagen und damit zu einer Blutarmut. Und für diese Blutarmut, für diesen niedrigen Hämatokrit sind die Erythropoetinspiegel viel zu niedrig. Es gab zwar Publikationen, die behaupteten, das das Erythropoetin bei Zystennieren höher ist als bei vergleichbar schwerem Nierenversagen anderer Ursachen, aber selbst das wurde später angezweifelt bzw. nur in frühen Stadien so gefunden (de Almeida E.A.F., Nephrol Dial Transplant, 2008).

Fehlen beider Nieren
Wenn beide Nieren fehlen, sinken die Erythropoetin-Werte nicht auf 0 sondern liegen nur ca. 30% niedriger (Vergleichsgruppen waren: Kinder unter Hämodialyse mit und ohne Nieren; Beckman B.S., Pediatric Nephrolology 1989). Das Erythropoetin muss dann aus anderen Quellen kommen, vielleicht aus der Leber. 

Entzündungen
Entzündungen können zu Epo-Spiegeln führen, die im Verhältnis zum Hämatokrit zu niedrig liegen, seltener entstehen auch Werte unter dem Referenzbereich. Studien dazu gibt es bei Rheumatoider Arthritis (Werte ca. 4-5 mal niedriger als erwartet), AIDS, Lungentuberkulose (Werte ca. 3 mal niedriger als erwartet), Zoeliakie (Werte etwa 3-4 mal niedriger als erwartet). Auch bei der sog. "Anämie bei chronischen Erkrankungen" (Anemia of Chronic Disease, ACD), die bei chronischen Entzündungen und Tumorerkrankungen auftreten kann, sind die Erythropoetinwerte zu niedrig.
(Bunn H.F., Cold Spring Harbour Perspectives of Medicine, 2013; Baer A.N., British Journal of Haematology, 1987; Spivak J.L, JAMA, 1989; Ebrahim O, European Journal of Haematology, 1995; G. Bergamaschi, Haematologica, 2008; Joosten E., Journal of the American Geriatric Society, 1993)

Tumorerkrankungen mit niedrigem Erythropoetin
Wie erwähnt, können manche Tumoren selbst EPO produzieren und dann zu hohen Spiegel verursachen. Im Gegensatz dazu können bei Tumoren, die  kein Epo-produzieren,  zu geringe Epo-Spiegel auftreten (im Verhältnis zum Hämatokrit). In einer Studie waren die Epo-Werte bei Tumorpatienten 3-4 mal niedriger als bei Anämien anderer Ursache.
Man zählt diese Anämien dann zu den sog. "Anämie bei chronischen Erkrankungen" (Anemia of Chronic Disease, ACD), die bei chronischen Entzündungen und Tumorerkrankungen auftreten können.
(Bunn H.F., Cold Spring Harbour Perspectives of Medicine, 2013; Miller C.B, New England Journal of Medicine, 1990; Joosten E., Journal of the American Geriatric Society, 1993)


Operationen
Bis zum 5. Tag nach der Operation können Erythropoetinspiegel niedriger sein, als man es bei dem beobachteten Hämatokrit erwarten müsste (Clemens J., Surgery, 1994).

Intensivpatienten
Es verwundert kaum, dass man auch bei Intensivpatienten im Verhältnis zum Hämatokrit zu niedrige Epo-Spiegel beobachtet hat (Mögliche Ursachen: Entzündungen, Sepsis, Nierenversagen) (Rogiers P., Intensive Care Medicine, 1997).

Nach Knochenmarkstransplantation (4. Woche bis 1 Jahr)
Nach Knochenmarkstransplantationen ist das Erythropoetin in den ersten 2 Wochen häufig erhöht, ab der 4. Woche aber 12 Monate lang niedriger als man es bei dem jeweiligen Hämatokrit erwartet hätte. Ausnahmen waren nur Patienten mit Leberschäden, diese zeigten ein hohes Erythropoetin (Miller C.B., Blood, 1992).

Frühe Schwangerschaftsphase
Beguin hat 1991 beobachtet, dass der Epo-Anstieg, den man bei niedrigen Hämatokritwerten erwarten würde, im ersten Drittel der Schwangerschaft zu gering ausfällt. Auch im 2 Drittel ist der Anstieg noch etwas zu gering (Beguin Y., Blood, 1991).

Frühgeborene
Bei Frühgeborenen wurden im Verhältnis zum Hämatokrit viel zu niedrige Erythropoetinspiegel beobachtet (Spiegel von nur bis 35 mU/ml bei Hämatokrits nur knapp über 20%)(Keyes W.G., Pediatrics, 1989).

Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose)
Eine Schilddrüsenunterfunktion kann zu eher niedrigen Erythropoetinspiegeln führen. Der Anstieg bei sinkenden Hämatokrits ist zwar erhalten, aber auf etwas niedrigerem Niveau. Es wurde spekuliert, dass das mit dem bei Hypothyreose geringeren Sauerstoffbedarf der Gewebe zusammenhängt (Brenner B., European Journal of Haematology, 1994, Das K.C., J Clin Endocrinol Metab; 1975).

Herzversagen mit niedrigem Erythropoetin
Wenn auch etwa jeder 10. Patient mit Herzversagen unerwartet hohe Erythropoetinspiegel zeigt (wobei die verminderte Durchblutung der Niere der Grund dafür sein könnte), zeigen die 90% der Patienten mit Herzversagen niedrigere Epo-Werte als der Hämatokrit erwarten lassen würde. (Belonje A.M.S., Circulation, 2010; Opasich C., European Heart Journal, 2005). Ursachen könnte eine begleitende Nierenschädigung oder begleitende Entzündungen sein.

Erhöhung der Plasmaviskosität durch Paraproteine
Die abnormen Proteine (Paraproteine), die bei Multiplem Myelom oder bei dem sog. Morbus Waldenström manchmal in großer Menge im Blut sind, führen zu einer Verdickung der Blutflüssigkeit. Dieser Faktor soll zu einer Verminderung der Erythropoetinbildung in der Niere führen und so einen Anteil an der Blutarmut bei diesen Patienten haben. Als Beispiel sei ein Patient genannt, der bei einem Hämatokrit von nur 23% nur ein Epo von 17 mU/ml hatte (bei erhaltener Nierenfunktion)(Singh A., Journal of Clinical Investigation, 1993).
Ganz in die andere Richtung geht das erst vor Kurzem beschriebene sog. TEMPI-Syndrom: das sind auch Patienten mit Paraproteinen, aber mit hohem Erythropoetin und wahrscheinlich ohne Erhöhung der Viskosität des Blutes.

Diabetes
Auch bei Diabetes hat man im Verhältnis zu den Hämatokrit-Werte zu niedrige Epo-Spiegel gefunden, ohne dass ein Nierenschaden vorhanden war. Man vermutet, dass die Erythropoetin-produzierenden Zellen der Niere bereits geschädigt sind, noch bevor die Filtration der Niere eingeschränkt ist und der Nierenschaden dadurch noch unbemerkt ist (Thomas M.C., Seminars in Nephrology, 2006).
Auch in einer kleineren Studie bei ausschließlich Typ I Diabetikern (früher "juveniler Diabetes") wurden bei manchen Patienten im Verhältnis zu den Hämatokrit-Werte zu niedrige Epo-Spiegel beschrieben, ohne dass ein Nierenschaden erkennbar war. Die Autorin spekulierte über folgende Ursache: Da alle betroffenen  Patienten auch Nervenschädigungen hatten, könnte dies die Ursache der niedrigen Erythropoetinspiegel sein (Ricerca B.M., Diabetes Care, 1999)

Chronische Cadmium-Vergiftung
Die chronische Cadmium-Vergiftung verursacht zwar auch eine Nierenschädigung, die ja auch selbst zu verminderten Epo-Spiegel führen kann, man hat aber bei Cadmium-Vergiftungen schon bei gering eingeschränkter Nierenfunktion ausgeprägte Anämien mit zu niedrigen Epo-Spiegel gefunden. Das Cadmium dürfte daher einen speziellen Einfluss auf die Epo-Produktion haben. Die niedrigsten Hämatokrits lagen bei 16%, die höchsten Epo-Spiegel aber nur bei 25 mU/ml, also viel zu tief (Horiguchi H., Archives of Toxicology 1994).

Bleibelastung
In einer Studie bei japanischen Taxifahrern hatten diese ca. 3 mal so viel Blei im Blut wie nicht-Taxifahrer und weniger Erythropoetin:  12,7+/-3,5 mU/ml gegenüber 18,8+/-4.6 mU/ml. Das ist zwar kein großer Unterschied, es konnte aber auch eine klarer Zusammenhang gezeigt werden: je mehr Blei die Taxifahrer im Blut hatten desto niedriger waren die Erythropoetinwerte. Eine Anämie (Blutarmut) hatte keiner der Studienteilnehmer (Sakata S., International Archives of Occupational and Environmental Health, 2007).

Bestimmte Blutdruckmedikamente
In den letzten Jahren zeigte sich, dass das sog. Renin-Angiotensin-System nicht nur den Blutdruck regelt sondern auch auf die Erythropoetinproduktion einen Einfluss hat. Dadurch wird erklärbar, warum Blutdruckmedikamente, die die Angiotensin-II-Bildung hemmen oder dessen Wirkung blockieren niedrigere Erythropoetinspiegel verursachen können (Kim Y-C., Molecular Pharmacology, 2014; Pratt M.C., British Journal of Clinical Pharmacology, 1992).

Systemischer Lupus Erythematodes (SLE)
Bei SLE könnte neben der Entzündungsreaktion noch ein anderer Effekt, und zwar ein Messfehler,  zu niedrigen Erythropoetinspiegeln führen: G.Schett beobachtete bei einem Teil von Patienten mit SLE viel zu niedrige Erythropoetinspiegel für den entsprechenden Hämatokrit. Und bei diesem Teil der Patienten fand sie auch Antikörper gegen Erythropoetin. Aber keine niedrigeren Hämatokritwerte. Daraus schloss sie 2 Dinge: diese Antikörper gegen Erythropoetin hemmen scheinbar nicht dessen biologische Wirkung aber sie stören wahrscheinlich die Erythropoetin-Analyse-Kits, die dann falsch niedrige Erythropoetinwerte liefern (Schett G., Rheumatology, 2001).

Raucher haben praktisch idente Erythropoetinspiegel wie Nichtraucher
Lange glaubte man, Raucher müssten ein erhöhtes Erythropoetin haben, als Ursache für ihr etwas höheres Hämoglobin. Studien dazu gab es aber kaum. Eine Studie mit fast 7000 Teilnehmern aus dem Jahr 2018 hat dem jetzt widersprochen: Raucher zeigten ein praktisch identes Erythropoetin wie Nichttaucher (7,5 gegen 7,9 mU/ml)(Eisenga M.F., Mayo Clinics Proceedings, 2018).
Allerdings weiß man schon lange, dass Raucher oft eine Vermehrung der roten Blutzellen kombiniert mit einer Verminderung des Plasmavolumens (der Blutflüssigkeit) haben. Die beiden Effekte können zu hohen Erythrozytenzahlen und einem hohen Hämatokrit führen, bei denen man sich ein noch niedrigeres Erythropoetin erwarten würde als man bei Rauchern findet (Aitchison R., Journal of the Royal Society of Medicine, 1988). 
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PRÄANALYTIK,
HALTBARKEIT
DER PROBEN
Zusammenfassend:

Zur Auswahl auf den Text klicken Zeitpunkt der Blutabnahme
Zur Auswahl auf den Text klicken Probenmaterial
Zur Auswahl auf den Text klicken Haltbarkeit der Proben
Zur Auswahl auf den Text klicken Wiederholtes Einfrieren und Auftauen

Zeitpunkt der Blutabnahme

Manche Studien fanden einen Tagesrhythmus der Erythropoetinspiegel, manche konnten das nicht bestätigen. Für eine Vergleichbarkeit der Ergebnisse ist in jedem Fall eine Abnahme in den Vormittagsstunden empfehlenswert. Für den Siemens Epo-Kit z.B. wird eine Abnahme zwischen 7:30 und 12:00 Uhr empfohlen.
Manche Studien fanden höhere Epo-Spiegel in der Nacht und spekulierten, dass die verminderte Sauerstoffsättigung in der Nacht eine Ursache sein könnte. Andere Studien fanden höhere Spiegel in der Nacht nur bei einem zusätzlichen, die Sauerstoffsättigung senkenden Faktor (z.B. Höhenaufenthalt, schwere Lungenerkrankung). Bei Gesunden auf Meereshöhe wurde keine Steigerung in der Nacht beobachtet (Cristancho E., Physiological Reports, 2016; Fitzpatrick M.F., Clinical Science, 1993).
Andere wiederum beschrieben einen klaren Tagesrhythmus auch bei Gesunden bzw. Krankenhauspatienten (mit normalen Epo-Spiegeln und normaler Nierenfunktion). Der Gipfel wurde allerdings nicht in der Nacht sondern um 16h bzw. 20h beobachtet (Pasqualetti P., American Journal of Hematology, 1996 bzw. Wide L., British Journal of Haematology, 1989).

 

Tagesrhythmus des Erythropoetin-Spiegels nach Pasqualetti P., 1996:

Erythropoetin Tagesrhythmus nach Pasqualetti P., 1996
Nach Pasqualetti gibt es einen klaren Erythropoetin-Gipfel bei ca. 16h. Andere beschreiben den Gipfel bei ca. 20h, andere finden bei Gesunden überhaupt keinen einheitlichen Tagesrhythmus. Nur unter chronischem Sauerstoffmangel fanden sie einen Gipfel in der Nacht. Wer auch immer recht hat, zur Bestimmung des Erythropoetin-Spiegels scheint eine standardisierte Abnahme vormittags empfehlenswert.

Probenmaterial

Einige Assay-Hersteller empfehlen nur Serum, andere erlauben viele Materialien: ein Beipacktext eines Immuno-Assays gibt  an: Serum, EDTA-Plasma, Lithium-Heparin-Plasma und Natrium-Heparinplasma verwendbar.

Haltbarkeit der Proben

Serum/Plasma
Firmenangaben eines Herstellers sprechen von 8h Haltbarkeit des abgetrennten Serums/Plasmas bei Raumtemperatur, 7 Tage bei 2-8°C. Eine ältere Studie sieht sogar eine 14-tägige Haltbarkeit von Serum und Plasma bei Raumtemperatur(!),  4°C oder -20°C (RIA-Test, Eckardt K-U., Klinische Wochenschrift, 1988).

Vollblut
Dazu gibt es wenig Daten, R.G.Kendall empfahl 1991 eine Zentrifugation zwischen 6h und 24h nach der Abnahme. In seiner Grafik sieht man aber, dass die Schwankungen in den ersten 6h nur sehr gering waren. Danach blieben sie bis zum letzten Messzeitpunkt (24h) stabil, besser gesagt waren sie nach 24h so hoch wie nach 6h (RIA-Test, Clinical Laboratory Haematology, 1991).

Vollblutlagerung von Erythropoetin in Blutproben, Kendall R.G., 1991

Eingefrorene Proben
manche Kit-Hersteller garantieren 3 Monate Stabilität bei -20°C, andere 12 Monate bei nur -15°C.

Wiederholtes Einfrieren und Auftauen

Die meisten Assay-Hersteller empfehlen ein wiederholtes Einfrieren und Auftauen zu vermeiden, Daten dazu oder eine Literaturstelle werden aber nicht geliefert. Eine amerikanische Laborkette (LabCorp) gibt eine Stabilität auch nach 3x Einfrieren und Auftauen an, lässt die Basis dieser Information aber offen.
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STÖRUNGEN DER ANALYTIK
Hämolyse, Ikterus, Lipämie
Gegen die üblichen Störfaktoren sind die meisten Tests nicht übermäßig empfindlich.
Beispiel des Siemens Tests: keine Störung durch 500 mg/dl (0,31 mmol/l) Hämoglobin, 60 mg/dl (1026 μmol/l) unkonjugiertes Bilirubin, 40 mg/dl (475 μmol/l) konjugiertes Bilirubin und 3000 mg/dl (34,0 mmol/l) Lipide (Intralipid).

Rekombinante, "Synthetische" Erythropoetine
Rekombinante Erythropoetine, die sich nur im Glykosylierungsmuster vom natürlichen Erythropoetin unterscheiden aber auch Erythropoetin-ähnliche Substanzen mit ausgetauschten Aminosäuren werden von den Erythropoetin-Tests in gewissem Ausmaß detektiert. W.E. Owen beschrieb je nach Test und Medikament Kreuzreaktivitäten zwischen 14 und 81% (Owen W.E., Clinica Chimica acta, 2011).
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LITERATUR-
LISTE

Literaturliste

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Letzte Änderung 2018-09-16